科学家发现证据表明，APOE2 可能有助于脑细胞更好地抵抗压力和与年龄相关的损伤，这揭示了其对阿尔茨海默病具有保护作用的一种可能的生物学解释。
已知携带载脂蛋白E基因APOE2变体的人群患阿尔茨海默病的风险较低，寿命也更长，但研究人员尚未完全了解其中的原因。巴克衰老研究所一项发表在《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上的新研究表明，APOE2可能通过帮助脑细胞保存DNA并避免细胞衰老（一种与神经退行性疾病相关的有害衰老状态）来保护脑细胞。
这项研究揭示了APOE基因除了参与胆固醇运输之外，还具有一些鲜为人知的作用。科学家发现，该基因可能还会影响神经元在长期维持其遗传物质稳定性的能力。
“多年来我们都知道，APOE2基因携带者往往寿命更长，患阿尔茨海默病的风险更低，但这种保护机制一直是个谜，”资深作者、巴克研究所教授丽莎·M·埃勒比博士说。 “我们的研究表明，APOE2神经元更擅长预防和修复DNA损伤，并且能够抵抗导致晚年功能衰退的细胞衰老程序。我们的发现为全新的治疗方向指明了方向。”
比较不同的APOE变体
APOE 基因有三种常见形式：APOE2、APOE3 和 APOE4。这些变体之间仅有两个氨基酸的差异。 APOE4 被认为是晚发性阿尔茨海默病（通常在 65 岁以后发病）最强的遗传风险因素，而 APOE2 则与更长的寿命和更低的痴呆风险密切相关。
为了研究APOE在脑衰老中的直接作用，研究人员利用了经过基因改造的人类诱导多能干细胞（iPSCs），这些细胞的唯一遗传差异在于APOE基因的变异。研究团队利用这些细胞分化出了两种类型的神经元：抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元。随后，他们比较了每种APOE基因变异对这些细胞的影响。此外，科学家们还分析了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海马组织。
主要发现
APOE2神经元积累的DNA损伤较少：批量和单细胞RNA测序表明，APOE2 GABA能神经元强烈激活DNA修复和损伤反应通路，而APOE4神经元则表现出与阿尔茨海默病相关的基因活性模式。直接测量证实，APOE2神经元中DNA链断裂的水平显着降低。
APOE2神经元对细胞衰老具有更强的抵抗力：当暴露于辐射或化疗药物阿霉素时，APOE2兴奋性神经元表现出较低水平的衰老标志物，包括p16和CRYAB。与APOE3和APOE4神经元相比，它们的核仁更小，核结构也更健康。
APOE2 蛋白可能保护 APOE4 神经元：研究人员发现，向 APOE4 神经元中添加重组 APOE2 蛋白可减少辐射暴露后的 DNA 损伤信号，这表明其保护作用可能不仅限于遗传因素。
小鼠研究支持了这些发现：与 APOE3 和 APOE4 小鼠相比，老年 APOE2 敲入小鼠的核仁较小，核支架蛋白 Lamin A/C 的水平较高，海马体中的异染色质保存得更好，这些特征与更健康的脑衰老有关。
对未来阿尔茨海默病疗法的启示
科学家们越来越认为细胞衰老和 DNA 损伤是导致衰老和与年龄相关的疾病（包括阿尔茨海默病）的主要原因。
“迄今为止，APOE领域的研究主要集中在脂质代谢和β-淀粉样蛋白生物学方面，”埃勒比说。 “这项研究表明，APOE等位基因还能调节神经元保护其基因组的方式，从而将一个重要的长寿基因与衰老过程中两个最受关注的标志联系起来。”
据埃勒比称，改善 DNA 修复或清除大脑衰老细胞的疗法有可能重现 APOE2 的一些天然保护作用，特别是对于携带高风险 APOE4 变异体的人而言。
“令我们惊讶的是，在两种截然不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织中，结果都如此一致，”共同第一作者、巴克研究所博士后研究员克里斯蒂安·杰罗尼莫-奥尔韦拉博士说。 “APOE2神经元不仅在基础状态下受损较少，而且在受到压力时恢复得也更快。”
研究人员指出，APOE2 促进 DNA 修复和稳定核膜的确切分子机制尚不清楚。未来的研究将探讨 APOE2 模拟化合物或靶向 DNA 修复疗法是否能为 APOE4 携带者提供类似的保护，APOE4 携带者罹患阿尔茨海默病的遗传风险最高。
https://scitechdaily.com/this-longevity-gene-may-protect-the-brain-from-aging-and-dementia/
这种“长寿基因”或能保护大脑免受衰老与痴呆的侵害
rebbeka (2026-05-18 12:33:45) 评论 (0)科学家发现证据表明，APOE2 可能有助于脑细胞更好地抵抗压力和与年龄相关的损伤，这揭示了其对阿尔茨海默病具有保护作用的一种可能的生物学解释。
已知携带载脂蛋白E基因APOE2变体的人群患阿尔茨海默病的风险较低，寿命也更长，但研究人员尚未完全了解其中的原因。巴克衰老研究所一项发表在《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上的新研究表明，APOE2可能通过帮助脑细胞保存DNA并避免细胞衰老（一种与神经退行性疾病相关的有害衰老状态）来保护脑细胞。
这项研究揭示了APOE基因除了参与胆固醇运输之外，还具有一些鲜为人知的作用。科学家发现，该基因可能还会影响神经元在长期维持其遗传物质稳定性的能力。
“多年来我们都知道，APOE2基因携带者往往寿命更长，患阿尔茨海默病的风险更低，但这种保护机制一直是个谜，”资深作者、巴克研究所教授丽莎·M·埃勒比博士说。 “我们的研究表明，APOE2神经元更擅长预防和修复DNA损伤，并且能够抵抗导致晚年功能衰退的细胞衰老程序。我们的发现为全新的治疗方向指明了方向。”
比较不同的APOE变体
APOE 基因有三种常见形式：APOE2、APOE3 和 APOE4。这些变体之间仅有两个氨基酸的差异。 APOE4 被认为是晚发性阿尔茨海默病（通常在 65 岁以后发病）最强的遗传风险因素，而 APOE2 则与更长的寿命和更低的痴呆风险密切相关。
为了研究APOE在脑衰老中的直接作用，研究人员利用了经过基因改造的人类诱导多能干细胞（iPSCs），这些细胞的唯一遗传差异在于APOE基因的变异。研究团队利用这些细胞分化出了两种类型的神经元：抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元。随后，他们比较了每种APOE基因变异对这些细胞的影响。此外，科学家们还分析了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海马组织。
主要发现
APOE2神经元积累的DNA损伤较少：批量和单细胞RNA测序表明，APOE2 GABA能神经元强烈激活DNA修复和损伤反应通路，而APOE4神经元则表现出与阿尔茨海默病相关的基因活性模式。直接测量证实，APOE2神经元中DNA链断裂的水平显着降低。
APOE2神经元对细胞衰老具有更强的抵抗力：当暴露于辐射或化疗药物阿霉素时，APOE2兴奋性神经元表现出较低水平的衰老标志物，包括p16和CRYAB。与APOE3和APOE4神经元相比，它们的核仁更小，核结构也更健康。
APOE2 蛋白可能保护 APOE4 神经元：研究人员发现，向 APOE4 神经元中添加重组 APOE2 蛋白可减少辐射暴露后的 DNA 损伤信号，这表明其保护作用可能不仅限于遗传因素。
小鼠研究支持了这些发现：与 APOE3 和 APOE4 小鼠相比，老年 APOE2 敲入小鼠的核仁较小，核支架蛋白 Lamin A/C 的水平较高，海马体中的异染色质保存得更好，这些特征与更健康的脑衰老有关。
对未来阿尔茨海默病疗法的启示
科学家们越来越认为细胞衰老和 DNA 损伤是导致衰老和与年龄相关的疾病（包括阿尔茨海默病）的主要原因。
“迄今为止，APOE领域的研究主要集中在脂质代谢和β-淀粉样蛋白生物学方面，”埃勒比说。 “这项研究表明，APOE等位基因还能调节神经元保护其基因组的方式，从而将一个重要的长寿基因与衰老过程中两个最受关注的标志联系起来。”
据埃勒比称，改善 DNA 修复或清除大脑衰老细胞的疗法有可能重现 APOE2 的一些天然保护作用，特别是对于携带高风险 APOE4 变异体的人而言。
“令我们惊讶的是，在两种截然不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织中，结果都如此一致，”共同第一作者、巴克研究所博士后研究员克里斯蒂安·杰罗尼莫-奥尔韦拉博士说。 “APOE2神经元不仅在基础状态下受损较少，而且在受到压力时恢复得也更快。”
研究人员指出，APOE2 促进 DNA 修复和稳定核膜的确切分子机制尚不清楚。未来的研究将探讨 APOE2 模拟化合物或靶向 DNA 修复疗法是否能为 APOE4 携带者提供类似的保护，APOE4 携带者罹患阿尔茨海默病的遗传风险最高。
https://scitechdaily.com/this-longevity-gene-may-protect-the-brain-from-aging-and-dementia/